どれほど食生活に気を配り、適度な運動を心掛けても、「老化」自体を避けることはできない。今年1月に発表されたのは、そんな常識を覆す衝撃的な研究結果だった。新薬を用いて老化細胞を除去する革新的な抗加齢療法は、人類を「不老」という夢に導くのか――。

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 人類は古来、「不老不死」という見果てぬ夢を追い求めてきた。秦の始皇帝は徐福に命じて長生不老の仙薬を探させ、「竹取物語」のかぐや姫も同様の薬を帝に残して天に帰ったとされる。

 無論、それらは人間の切なる願いを投影したフィクションに過ぎない。現実には、いかに科学が進歩を遂げようと「不死」を実現するのは至難の業だろう。

 しかし、「不老」については話が別のようである。現代の医学は老いの正体に迫り、それを克服しようとしているのだ。

「人間の寿命を120歳以上にすることはできません。しかし、人生の最期の瞬間まで元気に過ごせるよう、健康寿命を延ばす薬は作れるのではないか。今回の発見はその糸口になり得ると考えています」

 東京大学医科学研究所(癌防衛シグナル分野)の中西真教授はそう語る。

 中西教授をはじめ、東大、慶應大、九州大などからなる研究チームは今年1月15日、老いの概念を大きく変えるかもしれない論文を米・科学誌「サイエンス」に発表した。

 それによれば、

〈人間は加齢に伴って、動脈硬化や糖尿病といった疾患を引き起こす“老化細胞”を体内に蓄積していく。研究チームは、この老化細胞が生存するために不可欠な“GLS1”という遺伝子を特定。老齢のマウスにGLS1の働きを妨げる薬剤を投与したところ、老化細胞の大半が除去された〉

 中西教授は今後も研究を進め、5〜10年後には臨床試験をスタートさせたいとしている。

 目下、日本の総人口のうち65歳以上の高齢者が占める割合は28・7%。2位のイタリア(23・3%)を大きく引き離し、ダントツの世界一である。そんな超高齢社会にあって、寝たきりや、病院のベッドでチューブに繋がれた状態ではなく、健康を伴ったまま「不老」をもたらす薬はまさに福音に他ならない。しかも、いま世界中を震撼させる新型コロナウイルスに至っては、高齢であること自体が重症化リスクに繋がってしまう。「不老」を望む声はより切実さを増している。

 とはいえ、人間はこの世に生まれ落ちた時から日々刻々と老いていくもの。にもかかわらず、老化を食い止めるとは一体どういうことなのか。

カギを握る「P53遺伝子」

 それを知るためにも、まずは、細胞の老化について中西教授に解説頂こう。

 そもそも、細胞は「分裂」、「休止」、「遺伝子を乗せたDNAの複製」という一連の周期を繰り返しながら増殖を続けていく。

 これが“細胞周期”だ。

「ただ、細胞は分裂を繰り返し、ある回数、人間の場合はおよそ50〜60回を超えたところで分裂をやめてしまうのです。このように細胞が分裂寿命を迎えて正常な周期を外れ、不可逆的に増殖をストップさせることを“細胞老化”と呼びます。また、この分野の研究が進むにつれて、細胞老化は加齢だけではなく、がん遺伝子の活性化や酸化ストレス、DNAの損傷といったさまざまな要素によって誘導されることも判明しました。こちらは“ストレス性の細胞老化”と呼ぶことができます」

 専門家の間では、こうした細胞老化のプロセスや弊害は知られていた。

 だが、「細胞の老化はどのようにして進むのか」というメカニズムが解明されたのは、つい最近のことだという。

 その背景には、2000年代半ば以降に相次いだ技術革新がある。

 大量の遺伝子情報を短時間で読み解く「次世代シーケンサー」の登場や、実験動物に対する遺伝子操作技術の発展、さらに、理化学研究所の宮脇敦史氏が開発した、微細なタンパク質を可視化する「蛍光イメージング」技術――。

 研究環境が整ったことで、細胞老化に関しても、数多くの成果が報告されるようになった。

 そうした蓄積を経て、がんの抑制遺伝子である“P53遺伝子”が、細胞老化のカギを握っていることが分かってきた。

「これは“ゲノムの守護神”とされる遺伝子で、その名の通り、損傷したDNAの修復や細胞分裂の調整に携わっています。さらに、DNAの傷が修復できないほど深い場合には、細胞老化を促進させて排除するなど、まさに、正常な細胞を守る司令塔と呼ぶべき存在です。しかし、このP53遺伝子が特定の時期に活性化すると、細胞が増殖サイクルを外れて、老化が始まってしまうのです」

 中西教授らの研究グループは、“P53遺伝子”を人為的に活性化させ、純粋な老化細胞を作り出す培養法を独自に開発した。

「実は、組織や臓器によって老化細胞は性質が異なるため、どんなタイプの老化細胞にも効果的な薬剤はこれまで開発に至っていませんでした。その点、私たちが作製した純粋な老化細胞は、分裂寿命を迎えたものにも、ストレス性のものにも共通する特徴を有しています。そこで、この独自に作製した老化細胞が生存するにはどのような遺伝子が必要なのかを探ることにしました」

 要は、培養した老化細胞を用いて、その急所を見つけ出し、狙い撃ちにしようと考えたのだ。

 そして、度重なる実験の末に浮上したのが、冒頭で述べた“GLS1”という遺伝子だった。

老化細胞を兵糧攻めに

「人間の細胞はリソソームという細胞小器官を備えていて、その内部は、古くなったタンパク質を取り込んで分解するために強力な酸性で満たされています。老化細胞の場合は、リソソームの膜に傷ができてしまい、その傷口から水素イオンが染み出して細胞全体が酸性に傾いていく。問題はここからです。正常な細胞は、内部が酸性になるとやがて細胞死を迎えますが、老化細胞はそうではありません。細胞内にあるGLS1のスイッチをオンにして死滅するのを防いでしまう。より具体的に説明すると、GLS1はグルタミンをグルタミン酸に変換する働きがあり、同時にアンモニアを産出します。このアルカリ性のアンモニアによって、酸性に傾いた細胞内を中和するのです。そのことを見出した私たちは、GLS1の働きにストップをかけ、老化細胞内の酸性を維持しつつ、自然に細胞死へ導く方法を考えました。いわば補給線を絶って、老化細胞を兵糧攻めにするわけです」

 果たして、中西教授らが開発したGLS1阻害剤をマウスに投与すると、老化細胞は一網打尽となったのである。

 この研究結果が示唆する可能性は計り知れない。

 老化細胞が人間の健康にとって、極めて厄介な存在なのは間違いないからだ。

「老化細胞は増殖機能こそ失われているものの、炎症性タンパク質を分泌する“SASP”と呼ばれる特徴を持っています。そのせいで臓器や組織で慢性炎症を引き起こし、さまざまな加齢性疾患の原因にもなる。具体例を挙げると、脳ではアルツハイマー病をはじめとする認知症、目では白内障や緑内障、血管に由来するものだと動脈硬化など。心臓においては心不全や心筋梗塞、さらに、血中のインスリンに対する感受性が低下して糖尿病の悪化リスクも高めます。また、最近では、サルコペニアという加齢性の筋力減退の原因になるとも指摘されている」

 動脈硬化、心筋梗塞、糖尿病など、新型コロナの重症化リスクや死亡率を高め、高齢者の健康を脅かす疾患の背後には、常に老化細胞が潜んでいるわけである。

 しかも、老化細胞が分泌する炎症性タンパク質は遺伝子をも傷つけ、組織の“がん化”まで促してしまうというから厄介なのだ。

 だが、重要なのは「細胞の老化=悪」と単純に言い切れない点だ。

 これまで述べてきたことと矛盾するようだが、細胞の老化は人体に有益な側面もある。

スイッチをOFF

「細胞老化のプラスの作用として挙げられるのは、がんを防ぐ役割です。がん細胞は正常な細胞の遺伝子に2〜10個ほどの傷がつくことで発生し、体からの命令を無視して増え続け、大切な組織を壊してしまう。これに対し、人間の体はがん細胞とその周囲の細胞を老化させることで増殖に歯止めをかけてきました。つまり、細胞の老化はがんを防ぐために人体に組み込まれたプログラムということができます」

 老化細胞が“がん化”を促すとしながら、その一方で、細胞の老化はがんを防ぐプログラムであると聞かされると、少々混乱されるかもしれない。

 ここまでの話を総合すると次のようになる。

「がんを防ぐ意味では細胞老化のプロセスを抑制してはいけない。しかし、SASPが引き起こす加齢性疾患から人体を守るために、老化した細胞は取り除いた方がいいのです」

 つまり、細胞老化のプロセスと老化した細胞そのものを切り離して、アプローチするということだ。

 実は、GLS1阻害剤はすでに抗がん剤として臨床試験が進められている。

「というのも、ある種のがん細胞は、GLS1に依存して増殖することが分かっています。がん細胞は活発に細胞分裂を行うため、DNAの基となる核酸を大量に必要とする。そこで、GLS1のスイッチをONにして、グルタミンを分解し、核酸を作るための材料にしているのです。そのスイッチをOFFにすることができるGLS1阻害剤を利用して、がん細胞の増殖をストップさせるという考え方ですね。実際に、海外の製薬会社が中心となって、去年からヒトに対する臨床実験が始められています」

 抗がん剤としての臨床試験で明らかな副作用が認められなければ、GLS1阻害剤を、老化を防ぐ薬として用いていくための道も開けてくる。

「実際に老化の分野でGLS1阻害剤が使えるようになったら、いの一番に投与したいのは早老症の患者さんたちです。この病気は日本人に多い遺伝性の難病。一般の人に比べて老化細胞の蓄積が速く、20〜30代から老化が始まってしまう。有効な治療薬も見つかっていません。早老症の患者さんで効果が確認できれば、加齢性疾患に悩む高齢者に投与していくこともできる。最終的には、老化を防ぐために恒常的に薬の投与を続け、健康寿命を大きく延ばすことを目標にしています。誰もが加齢による疾患や身体の機能低下に悩まされることなく、健康なまま寿命を迎える。真の意味で、長く健康に生きられる世界にしていきたいですね」

 老いを憂えたり、恐れたりすることなく、健やかに天寿を全うする――。

 中国全土を掌中に収めた秦の始皇帝ですら叶わなかった夢が、いま現実のものとなりつつある。

中西 真(なかにしまこと) 
東京大学教授。41985年、名古屋市立大医学部卒業後、自治医科大助手、米国ベイラー医科大留学、国立長寿医療研究センター老年病研究部室長を経て、2016年から東京大学医科学研究所教授。細胞における老化とがん化の研究の第一人者。

「週刊新潮」2021年2月18日号 掲載