超高齢社会を迎えて、病院は高齢患者であふれ、ポリファーマシー(多剤処方・多剤併用)が常態化しています。そんな中、身近な薬にも意外な副作用の可能性が潜んでいることがわかってきました。徳島大学名誉教授・和田眞さん(専門は有機化学)が、自身の体験から見えてきた医薬品の課題や、後発医薬品への疑問をまとめました。

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 医薬品の安全性を考えるとき、当然ながら副作用の面からも検証が必要となります。本稿では、筆者が経験した見逃すことができない最近の副作用例を示し、処方薬の8割を占める後発品を含めた医薬品の安全性について考えてみましょう。

■コロナ禍、思わぬ入院の原因は医薬品の副作用

 先般、病院から処方された胃酸分泌抑制の薬・プロトンポンプ阻害剤(PPI:proton pump inhibitor、世界的汎用剤)を飲み始めて3日後、悪寒と高熱を発症しました。服用したのは、国内医薬品メーカーの後発品です。
このコロナ禍、突然の発熱となればPCR検査や抗原検査(ともに陰性)が優先され、間質性腎炎による腎不全の発見が遅れました。2週間の緊急入院を要し、退院後も抗炎症剤を飲み続けています。腎生検(腎臓の組織を採取して顕微鏡で観察する検査)の結果、ドクターからは、この薬による重篤な副作用と診断されたのです。

■PPIは安全な医薬品ではなかったのか?

 近年PPIが原因と考えられる腎不全が急増しているとの臨床論文が発表されています。その内容を抄録します(※)。

1)PPIが市販されるようになったのは1990年前後、従来のH2受容体拮抗薬と異なり造血障害などの副作用が少なく、腎障害患者にも用量調節なしで使える安心な薬として、胃・十二指腸潰瘍や逆流性食道炎などの薬として、世界的規模で安易かつ長期に処方されてきた。
2)しかし、2010年代以降、副作用報告が様々な分野で発表され、その最たるものが薬剤性間質性腎炎である。

3)今世紀に入りオセアニアや北米の大規模なデータベースを用いた研究で、PPI処方症例に高頻度に慢性腎臓病発症が見られることが続々と明らかにされた。
4)その他にも肺炎、腸管感染症、認知症などの合併症の報告も同時期に相次ぎ、最近では、PPIが決して安全な胃薬ではないことが周知の事実となっている。
5)2018年の最新のメタ解析研究においても、PPI非投与もしくはH2受容体拮抗薬投与と比較して、PPI投与は急性腎障害や慢性腎臓病の発症に有意に関連するとの結論に至っている。



6)国内での大規模な統計調査データはないが、症例報告は多く、一般社団法人日本腎臓学会が注意喚起している。

つまり、PPIは発売後20年近く経ち慢性腎臓病症例が増加するにつれ、ようやくその意外な副作用が認識されるに至ったわけです。また、論文によれば、間質性腎炎は、表には出ないものの、わが国の34万人を上回る透析患者の増加に少なからず影響を与えている疾患であることは疑いないということです。

■圧倒的に多い後発医薬品 その安全性は大丈夫か

 多くの医薬品が上市されていますが、冒頭に述べたとおり、その多くは後発品です。今回経験した副作用の原因薬剤はラベプラゾールナトリウムです。それ以外にもPPIはオメプラゾール、ランソプラゾールといった薬があります。それらの薬にも、後発品が数多く存在しています。

健康を守る医薬品は、厚生労働省の認可を得て上市されているはずなので、先発品、後発品を問わず臨床効果は同等で安全と誰もが考えます。しかし、後発品の服用によって副作用を経験すると、後発品(先発品も)の安全性は大丈夫なのか、先発品と後発品に違いはないのか疑問に思ってしまいます。以下に疑問点を整理してみましょう。

1)経験した副作用の原因薬剤は後発品。では先発品ではどうなのか。先発品を服用するわけにはいかないので、その違いは全く分かりません。先発品と後発品の副作用の違いに関するデータが知りたいところです。

2)そもそも後発品の臨床試験は実施されているのか。答えはNOで、薬剤が血中に移行し全身分布する医薬品に関しては、残念ながら臨床試験は行われていません。1980年代前半までは、後発品も先発品と同様、臨床試験が義務付けられていましたが、1984年に米国において、後発品の簡略承認申請を認める法律(ハッチ・ワックスマン法)が成立し、これが世界的なスタンダードとなっています。

3)後発品については臨床試験の代わりに、溶出試験と生物学的同等性試験が義務づけられています。溶出試験とは、水または胃液や腸液等と同じpHの試験液を入れたガラス容器内の温度を37度に保ち、錠剤やカプセル剤の溶け方を調べます。生物学的同等性試験とは、健常者に後発品と先発品を同じ量だけ投与し、血中濃度の推移を比較することで行います。
しかし、この二つの試験で十分なのでしょうか。臨床試験をすべきではないでしょうか。



4)後発品は、製剤段階で各メーカーによって添加物が異なることが知られています。有効成分が同じでも先発品と比較して有効性や安全性が違うのではないかとの疑問も起こります。

5)医薬品は工業製品で、有効成分である薬理作用を有する化学物質は、簡単な出発物質を用いて何段階もの有機化学反応を経て合成されます。その各化学プロセスで得られる化学物質の純度や、不純物は含まれていないかのチェックが重要ですが、どこまで実際に行われているか疑問です。

6)国際分業が進んでいる医薬品製造業界は、中国やインドなど海外の原薬メーカーから有効成分の化学物質を購入していることが多く、その原薬の純度や原薬工場の査察体制が気になります。

7)少し専門的になりますが化学の視点から考えてみましょう。
ラベプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾールは、いずれもスルホキシド基(S=O)という構造を有していますので、光学異性体(左手と右手、ヒラメとカレイの関係のように鏡に映した鏡像異性体)が存在し、胃薬としては異性体の混合物です。それぞれの異性体が体の中でどのような働きをしているかの臨床試験がどこまでされているのか疑問です。

 薬害の代表例のひとつ、サリドマイド事件は誰もが知っているでしょう。サリドマイドも薬理作用の異なる光学異性体が存在します。一方の光学異性体は薬として働きますが、他方は胎児に奇形が起こる催奇形性を有し、サリドマイド児が生まれる悲劇が起こってしまいました。

■後発医薬品のチェック体制

 上述した疑問点を後発品メーカーなどに問い合わせしても明確な答えは返ってきませんでした。先発品でも注意すべき点はありますが、これだけ多くの後発品が処方され、これだけ多くの後発品メーカーが存在しているとなれば後発品について、しっかりとした情報提供と監視体制が欠かせません。


 医薬品のほんの一部である胃酸分泌抑制剤による重篤な副作用を経験し、医薬品の安全性を考える機会となりました。
どの薬にも副作用は伴いますが、命を守るはずの薬で薬害が起こらないように、日本ジェネリック製薬協会、国立医薬品食品衛生研究所ジェネリック医薬品品質情報検討会、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、厚生労働省のしっかりとした審査監督をお願いしたいです。

※「薬剤性間質性腎障害の最近の知見について」、Sysmex Journal Web Volume21 No.2(2020) Web 公開日:2020年8月25日、p.46。「ラベプラゾール(パリエット)が原因と考えられた間質性腎炎から急性腎不全を呈した1例」、日本内科学会雑誌 第100巻 第5号・平成23年5月10日、p.1391。 

<プロフィル>
和田眞(わだ・まこと)/1946年生まれ。徳島大学名誉教授。理学博士(東京工業大学)。徳島大学大学院教授や同大学理事・副学長(教育担当)を務めた。専門は有機化学。現在、雑誌やWebメディアに「身の回りの化学」を題材に執筆している。